Дойл изо всех сил пытался опубликовать свои первые рассказы о Шерлоке Холмсе. В 1886 году ему дали 25 фунтов стерлингов за права на «Этюд в багровых тонах», который позже будет опубликован в журнале. Как только публика вошла во вкус к рассказам о Шерлоке Холмсе, их стали публиковать все больше и больше. В 1891 году Дойл неоднозначно относился к своему самому известному творению. В письме к матери он говорил об убийстве персонажа Холмса. Его мать ответила: «Ты не будешь! Ты не можешь! Ты не должен!». В 1893 году Дойл заставил Холмса и профессора Мориарти разбиться насмерть у Рейхенбахского водопада. В конечном итоге Холмс вернулся в 1901 году в «Собаке Баскервилей» из-за общественного протеста по поводу смерти Холмса. Холмс вернется позже в других историях, когда Дойл напишет в сюжетной линии, что на самом деле только Мориарти пал насмерть и что Холмс инсценировал свою смерть, чтобы избежать своих более опасных врагов.
Помимо рассказов о Шерлоке Холмсе, самой известной работой Дойла был «Затерянный мир» — рассказ о группе исследователей в бассейне Амазонки, которые обнаруживают плато с динозаврами и другими доисторическими животными.
После смерти жены в 1906 году и других членов семьи Дойл стал большим сторонником спиритуализма. Дойл писал художественные и научно-популярные книги на тему спиритуализма. В 1922 году он напишет книгу «Пришествие фей». В книге он каталогизировал теории о существовании фей и духов.
Стойкая защита Дойлом спиритуализма привела его к конфликту с различными группами и отдельными людьми. Не последним из которых был Гарри Гудини. В начале 1920-х двое мужчин были друзьями. После того, как мать Гудини скончалась, Гудини начал разоблачать популярных спиритуалистов и медиумов того времени. Дойл был возмущен и в конце концов пришел к выводу, что Гудини сам обладал способностями, когда трюк, выполненный Гудини, должен был убедить Дойла в том, что все вещи, которые он видел, были иллюзиями, что еще больше укрепило веру Дойла в спиритуализм.
Дойл скончался от сердечного приступа 7 июля 1930 года.
Дойл был посвящен в ложу Феникса № 257 26 января 1887 года. Он вышел из ложи в 1889 году, чтобы вернуться в 1902 году. В последний раз он вышел из ложи в 1911 году.