Дженнер продолжил исследования, начатые в 1765 году доктором Джоном Фьюстером, который обнаружил, что коровья оспа способна предотвращать оспу. Фьюстер опубликовал только статью о своих наблюдениях. До работы Дженнера с вакцинацией против оспы пять других исследователей работали над связью между коровьей оспой и оспой. Один даже сделал прививку своей семье во время эпидемии оспы в 1774 году. Опять же, никаких последующих действий не последовало.
Дженнер постулировал, что гнойные волдыри, которые доярки получали от коровьей оспы, защищали их от оспы. В 1796 году он проверил это, привив 8-летнему мальчику. Он ввел мальчику в обе руки коровью оспу, которая вызвала легкие симптомы. В отличие от предыдущих исследователей, Дженнер провел дополнительные эксперименты. Дженнер использовал распространенную в то время технику прививки, чтобы заразить мальчика оспой, никаких симптомов не возникло. Позже Дженнер попытался сделать это во второй раз, но заражения все равно не произошло.
Дональд Хопкинс писал об экспериментах Дженнера:
«Уникальный вклад Дженнера заключался не в том, что он привил нескольким людям коровью оспу, а в том, что он затем доказал [посредством последующих испытаний], что они невосприимчивы к оспе. Кроме того, он показал, что материал для прививки может быть собран от человека, а не только от крупного рогатого скота».
Дженнер скончался 26 января 1823 года.
Дженнер был членом Ложи Веры и Дружбы № 449 в Глостершире, Англия.